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基于微流体柔性互连电缆的化学输送神经接口设计与仿真gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

神经接口是神经系统传递信息的基本工具。侵入性神经接口的免疫反应研究是一个需要持续努力的领域。通过修改神经接口的设计和材料,修改表面特征,并为其添加功能,人们已经做出了各种努力来克服或减少限制。在本研究中,我们从理论、设计和仿真的角度演示了用聚二甲苯c膜制造的环形结构微流控通道用于流体输送。模拟结果表明,流体的流动取决于出口尺寸和流道内微观组织的排列方向。所有的结果可以用来支持微流体通道的设计由膜为药物输送。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

大约十年前,揭示人脑机制和功能的大规模项目开始了,如“人脑计划”、“大脑倡议”和“大脑/心智”(集成神经技术用于疾病研究的大脑测绘),神经科学、医学和基于信息和通信技术(ICT)的科学研究取得了显著的研究进展[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].这些研究计划也导致了神经接口的进步,这是发现大脑奥秘的重要工具[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].能够精确记录神经信号的非侵入性或侵入性工具已经开发出来[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba].其中,侵入性神经接口是很有前途的工具,因为它们能够收集更复杂和直接的电生理数据[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba].硅基侵入性神经接口已被广泛应用,其性能已在许多研究中得到证实[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].然而,侵入性神经接口与神经组织的长期整合是目前亟待解决的最具挑战性的问题[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba].为了克服神经接口植入引起的免疫反应,人们做出了各种努力,如修改神经接口的设计和材料,修改表面特征,并为其添加功能[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].特别是直接向大脑注射抗炎试剂,可最大限度地降低血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCB)的影响[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba].与神经接口集成的微流体通道能够精确和稳定地输送即使是最少量的药物,以减少免疫反应或提供化学刺激[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba].在之前的研究中,我们开发了一种微流体柔性互连电缆(μFIC),可将流体输送到柔性穿透微电极阵列(FPMA)的3d形状电极[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba].通过微流体通道给药有望提高慢性植入的可靠性,因为它可以精确地将抗炎药物输送到植入组织。gydF4y2Ba

在本研究中,我们研究了μFIC内部形成的微流控通道的设计对微流控通道出口流体速度的影响。我们根据入口压力和微流控通道内形成的附加结构来模拟流体流动,这取决于这些附加结构的大小和排列。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

微流体柔性互连电缆的仿真gydF4y2Ba

微流体通道最基本的结构是流体流动的狭长通道[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba].本研究提出的微流控通道从顶部看是一个具有多个弹坑状结构的单一通道,从微流控通道内部看可以描述为柱子。数字gydF4y2Ba1gydF4y2Baa显示了内置微流控通道的μFIC的原理图。所述微流控通道由储层下方的入口和电极垫侧的出口组成。由于所提出的微流控通道由两层薄膜构成,很难保持通道的形状畅通。然而,火山口形状的结构有利于保持流体通道的形状畅通,因为这些结构支撑着通道的上层,以防止其坍塌。数字gydF4y2Ba1gydF4y2BaB显示了微流体通道的顶部和横截面视图。微流体通道的实际形状是一个大曲率半径的拱门,如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Bab.但是为了得到简洁快速的结果,将仿真模型从弹坑状结构简化为圆形结构。火山口形状结构的半径和排列被认为是微流体通道的基本建模参数,因为这些可以调节通道中包含的流体的体积和流速。在对齐方面,第一种仿真模型为内联通道,即微流体通道中排列的坑洞状结构;第二种模型为之字形通道,即交错排列的坑洞状结构。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

微流体柔性互连电缆(μFIC)的原理图。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaμFIC的完整概念图像。储层中的流体流向μFIC的入口。微流体通道具有火山口形状的结构。gydF4y2BabgydF4y2BaμFIC的俯视图(左)和横断面视图(右)gydF4y2Ba

基于COMSOL Multiphysics层流界面的静态分析gydF4y2Ba®gydF4y2Ba对流速场和压力场进行了模拟。该装置的几何结构采用了两种不同半径的弹坑形结构。为了简化模拟,假定工作流体为水。不可压缩液体流动的控制方程为连续性方程和Navier-Stokes方程,如下图所示。每一个都代表质量和动量守恒。gydF4y2Ba

$$\uprho \nabla \cdot \left(\mathbf{u}\right)=0$$gydF4y2Ba
(1)gydF4y2Ba
左$ $ \微分算符\ cdot \ [- p \ mathrm{我}+ \ upmu \离开(\微分算符{\ varvec{你}}+ \离开(\微分算符{\ varvec{你}}\)\右)^ {T} \右]+ {\ varvec {F}} = \ρ({\ varvec{你}}\ cdot \微分算符){\ varvec{你}}$ $gydF4y2Ba
(2)gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba\ ({\ varvec{你}}\)gydF4y2Ba是流体速度矢量,gydF4y2Ba\ (p \)gydF4y2Ba为压力,I为单位对角矩阵,gydF4y2Ba\ ({\ varvec {F}} \)gydF4y2Ba表示体积力向量。边界条件采用无滑移条件,即壁面流体不运动。同时,假定初始入口压力为储层静水压力。由于储层表面涂覆了疏水材料(聚二甲苯- c),因此忽略了储层的内表面张力。出口的压力被设为零。gydF4y2Ba

微流体柔性互连电缆的制造gydF4y2Ba

微流控柔性互联电缆是由生物相容性和高柔性材料聚二甲苯c制成的。在衬底上依次沉积了厚度为200 nm的牺牲层Ti和厚度为3 μ m的第一层对二甲苯- c。粘接层(Cr)和导电金属(Au)溅射厚度为25/200 nm,然后通过光刻绘制导电线。沉积了第二层聚二甲苯- c层,以3 μ m的厚度绝缘导电线。为了制造微流控通道,一个40微米厚的光刻胶(PR, AZgydF4y2Ba®gydF4y2Ba40XT, Microshemicals, UIm, Germany)在第二层对二甲苯- c层上刻印图案,最后的对二甲苯- c层以6µm的厚度沉积。通过氧等离子体刻蚀打开电极垫、微流控通道的入口和出口。最后,用Ti蚀刻剂将µFICs从基板上漂出,并将µFICs浸泡在丙酮中以去除PR图案。在光刻胶结构被移除的空间中形成微流控通道。在光刻胶的凹面上形成了凹坑状结构。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

基于对二甲苯c的μFIC的制备工艺。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2BaMEMS技术包括溅射、光刻、沉积和干蚀刻gydF4y2Ba

结果与讨论gydF4y2Ba

微流控通道流体流动分析gydF4y2Ba

为了简化模拟过程,我们假设环形山结构的半径为常数。分别对不含坑形结构的平原流道和含坑形结构的改进型流道进行了模拟。通道的长度约为14毫米,宽度约为3毫米。出口附近的通道宽度为160µm。改变出口半径(r)和火山口形状的结构(r),以研究它们对出口流体流动的影响。模拟了3种不同半径(r = 0.22、0.1和0.15 mm)的出口和6种不同半径(r = 0.1、0.12、0.14、0.15、0.16和0.18 mm)的弹坑状结构。模拟结果表明,在出口附近,压力相对较低,速度较集中。数字gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba分别为r = 0.02 mm和r = 0.18 mm时微流控通道的代表性压力场和速度量级。无柱平原通道平均流速为111.44 mm/s,出口附近最大流速为142.32 mm/s。直线通道平均流速为7.19 mm/s,锯齿通道平均流速为9.85 mm/s。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

μFIC中流体流动压力和速度的模拟结果。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba在无内部结构的微流控通道中流体流动的压力和速度。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)坑道内嵌和gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba以之字形排列的坑洞状结构的通道gydF4y2Ba

根据仿真结果计算了流量。普通通道、内联通道和之字形通道的平均流速分别为8.40 μ L/min、0.54 μ L/min和0.74 μ L/min。比较图。gydF4y2Ba3.gydF4y2BaD e f,流体在出口附近的速度发生了明显的变化。由于构造位置的原因,锯齿形通道内的速度幅值略有增加。数字gydF4y2Ba4gydF4y2Ba在出口尺寸受限的情况下,根据出口半径和内柱结构显示出口处的流速。根据储层尺寸计算初始输入压力,其值约为80 kPa,表明储层处于充填状态。随着储层中的流体流出,输入压力也降低了。普通流道的流速与具有内部结构的微流控流道的流速有显著差异。结果还表明,在较小的出口处流速较慢(图2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Baa - c)。对于半径为0.1 mm和0.15 mm的出口,结果相似。而当出口半径为0.02 mm时,合成流量差异较大。在我们的研究中,我们设计了一个神经接口,用于植入啮齿动物(主要是sd - dawley大鼠)来验证该设备。成年SD大鼠脑脊液(CSF)的总容量约为400 μ L [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba].CSF的繁殖速率为1.4 ~ 3.38 μ L/min [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba].所期望的设计值考虑了CSF的繁殖率。出口半径0.02 mm似乎流量太小,0.15 mm太大。出口尺寸估计0.1 mm为最合适。普通沟道和内联沟道容易发生弯曲和折叠。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

微流控流道设计中出口流量的模拟结果。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BacgydF4y2Ba在出口半径固定的情况下,不同半径的坑形结构(R)的流量。gydF4y2BadgydF4y2Ba流体的平均流速随火山口结构半径的增大而减小gydF4y2Ba

微流体柔性互连电缆的制造gydF4y2Ba

根据仿真结果制备了微流控柔性互连电缆。采用之字形通道,出水口半径为0.1 mm。输出口的形状和尺寸与仿真结果一致。在模拟中,半径为0.18 mm的弹坑状结构是最佳选择。可接受的输入压力约为30pa。然而,考虑到微流控通道的容纳体积,制造了半径为0.1 mm的结构。所制备的μFIC如图所示。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba.采用PR回流回流技术形成火山口形状的结构[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba].数字gydF4y2Ba5gydF4y2Ba为之前的光学图像和扫描电子显微镜(SEM)图像(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Baa, b)和PR回流过程后(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bad, e).热处理后PR图案平滑。形成了火山口形状的结构,然后通过表面轮廓测量来确定形状(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bac, f).圆形边缘被认为比锋利边缘更有利于膜沉积和流体流动。数字gydF4y2Ba5gydF4y2Bag, h为制备的微细环形FIC的光学图像。该通道由聚二甲苯- c层制成,因此它是透明的。微流控通道下方有多条用于神经信号传输的导电线。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

陨石坑形状的结构和完成的μFIC的图像。光学图像(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba)及扫描电子显微镜(SEM)图像(gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba)在PR回流流前后进行比较。gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2BaPR回流前后的表面形貌。gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba所制备的μFIC的光学图像呈锯齿状排列gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

利用COMSOL Multiphysics对不同通道设计的微流控柔性互连电缆进行了流体流动特性模拟gydF4y2Ba®gydF4y2Ba.较小的出口和较大的内部结构有降低流量的趋势。然而,更大的内部结构减少了微流体通道中可以容纳的流体体积,这强加了一种权衡关系。因此,应根据应用推导出适当的通道设计。药物进入啮齿动物大脑的可接受流速范围为3.38 μL/min [gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba].最终的微流控流道设计是考虑到该流控流道所能容纳的体积,以满足这一流量。虽然内联通道的平均速度比之字形通道慢,但当μFIC被弯曲或折叠时,之字形通道在保持其形状方面更稳健。因此,最终采用并制作了锯齿形通道。根据仿真结果确定了喷口尺寸和坑形结构。此外,还考虑了外部压力。在本研究中,我们制作了出口半径为0.1 mm的弹坑型微流控柔性互联电缆和半径为0.1 mm的弹坑型结构。由于考虑了脑内外部压力的影响,设计了比模拟结果更大的流量装置。模拟数据和所制备的μFIC有望成为药物传递到神经接口器件的有价值的工具。基于本研究的结果,抗炎药物有望有效递送,因此,微流体柔性互连电缆的药物递送将有助于延长植入式神经接口的寿命。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。gydF4y2Ba

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下载参考gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

本研究由基础研究计划资助。NK239E和NK238D通过韩国机械与材料研究所(KIMM)和大脑研究计划(批准号:NK239E)。NRF-2018M3C7A1022309);gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

概念化:YNK, SK;方法:YNK, JUC, KHL, YL;调查与形式分析:YNK;验证:YNK, JUC, KHL, YL, SK;资源:YNK, SK;可视化:YNK;写作-初稿:YNK;审稿和编辑:YNK, SK。所有作者阅读并批准最终手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba刘娜KanggydF4y2Ba.gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

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不适用。gydF4y2Ba

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不适用。gydF4y2Ba

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康永宁,朱,菊。, Lee, KH。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba基于微流体柔性互连电缆的化学输送神经接口设计与仿真。gydF4y2Ba微纳系统gydF4y2Ba10gydF4y2Ba, 19(2022)。https://doi.org/10.1186/s40486-022-00161-8gydF4y2Ba

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关键字gydF4y2Ba

  • 神经接口gydF4y2Ba
  • 柔性互连电缆gydF4y2Ba
  • 微流体通道gydF4y2Ba
  • 药物输送gydF4y2Ba
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