微针电极(ME)通过穿透皮肤来监测生物电信号，弥补了表面电极的局限性。然而，现有的ME制造方法在控制微针的形状方面存在局限性，这直接关系到微针作为电极的性能和耐用性。在本研究中，开发了一种利用3D打印控制针斜角的新方法。通过控制印刷方向的角度，改变针的斜角。研究了不同角度的印刷方向(0-90°)来制造模具，这些模具用于生物相容性聚酰亚胺(PI)的微针制造。此外，还研究了高度实现率和纵横比对PI微针的优化。在猪皮中对所制备的微针进行了穿透试验。打印角为40°制备的1000 μm PI微针斜角为54.5°，可穿透猪皮。结果表明，该方法可以应用于各种高分子材料的制备，以优化微针的形状。
生物电信号是重要的生理参数，可以分析身体的状态和信息。监测肌电图(EMG)等生物电信号的最常用方法是将表面电极(SE)附着在皮肤上。微针电极(ME)是一种有创干电极，用针穿透皮肤角质层，因此记录质量较SE提高。在目前的ME制造工艺中，各种方法如蚀刻[1，2，3.，4，5，6，7]、光刻技术[7，8]，成型[9，10，11，12，13]、磁流变绘图光刻[14，15]、热拉伸[16]、激光加工[17，18，19，20.，21，22]、电火花加工[23，24]，并且已经开发出各种其他方法。这些方法可以自由地设计微针的长度或纵横比，从而可以创建最优的设计。然而，大多数制造工艺需要昂贵的设备和多个制造步骤。
此外，微针的材质也很重要。目前用于微针的材料种类繁多，如刚性材料[17，20.]，聚合物[4，12]和硅[5，6］．微针穿透皮肤需要坚硬的材料。但是，植入皮肤后存在微针断裂的风险，会引起各种副作用。
因此，生物相容性和柔性材料(如聚合物)是制造微针的首选材料。聚合物基微针主要采用模压制造的方法。制作微针模具的方法有很多。最近，通过使用3D打印的成型制造工艺，使用聚合物材料以低成本开发更复杂的微针成为可能[14］．目前，3D打印已经发展了各种各样的机制，如FDM(熔融沉积建模)，DLP(数字光处理)，SLA(立体光刻设备)等。在本研究中，采用SLA打印方法制作了3D打印微针模具。SLA打印使用激光硬化光固化树脂。用激光照射树脂罐，使树脂硬化形成一层，再将下一层堆叠在该层上。目前，SLA打印方法被广泛使用，因为它相对便宜，并且允许复杂的打印。然而，分辨率是有限制的，因为输出的分辨率是由激光的大小决定的。由于SLA打印机的操作机制与图中相同。1A、它无法表达比激光尺寸小的一层。由于这些机制，3D打印机在打印精细和小物体(如微针)时，由于分辨率的限制，设计和输出结果不同。
一个SLA 3D打印原理图。b3D打印角度设置原理图。c- - - - - -d原设计原理图和按打印角度打印的微针。e3D打印设置为45°角的图像。f印刷模具(0-30°)
在本研究中，为了减少微针插入皮肤后对人体的影响，微针使用聚合物而不是金属等刚性物体来制作。然而，聚合物材料通常机械强度较低，在穿透过程中会发生断裂。因此，需要对聚合物微针的形状、长度、斜角进行优化，使穿透能力最大化。特别是，微针针尖的斜面减少了穿透皮肤角质层所需的插入力，从而减少了疼痛和微针断裂的可能性[7，21，22］．
然而，聚合物微针作为电极存在一定的局限性．首先是微针的耐用性，包括植入期间和植入后。二是微针的形状难以控制，包括针斜角，这直接关系到穿透能力、植入后的安全性和组织损伤。由于分辨率的限制，目前的3D打印制造很难满足这些要求，因此需要一种新的方法。但是，尽管进行了多次尝试，但使用柔软和生物相容性材料来控制微针形状的有效方法尚未开发出来。
在这项研究中，我们提出了一种新的3D打印制造工艺，能够控制聚酰亚胺(PI)微针的斜角。聚酰亚胺(PI)具有优异的生物相容性[25]和优良的金属附着力。这允许提供对皮肤的微创渗透，由于相对柔软的材料，当它最大限度地发挥其渗透能力时。为了使PI微针的穿透力最大化，将SLA打印机的打印角度从0°改变为90°，从而改变微针斜角，如图所示。1b.由于3D打印分辨率的限制，当打印角度变化提供不同的斜角时，无法使用常规方法(α = 0°)制造精细的微针尖(图。1c, d).此外，研究了不同长度(100 ~ 1000 μm) PI微针的纵横比和可达高度。最后，对所制备的PI微针进行了猪皮穿透试验，确定了最佳穿透条件。
使用AutoCAD 2020设计出玉米形状的微针，然后使用3D Form 3打印机(FormLabs, Somerville, Massachusetts)以不同的打印角度(α)从0到90°(10°步长)进行打印。将微针的高度从100改变为1000µm，以研究从设计到制造输出的高度实现率以及制造的微针的纵横比。在第一次成型过程中，设计3D打印模具形成PDMS模具。然后将PDMS倒入打印的模具中，形成最终的PDMS模具。将PI倒入PDMS模具中，置于-1 atm真空室中10分钟，去除气泡，并将PI填充到模具针型狭窄的空隙中。固化通过将紫外光(405 nm)暴露于PI，并进行硬烘烤(200°C 1 h)。最后，微针从PDMS模具中取出(图。2一)。2b为制作好的PI微针图片。
一个聚酰亚胺微针的制造工艺。b制造的PI微针。c插入试验示意图
利用扫描电镜对所制备的微针进行形貌、长度和斜角分析。此外，将所制备的PI微针植入具有与人类皮肤相似特征的猪皮中进行了插入试验[26］．得到了以0.1毫米/秒的速度穿透猪皮所需的力。插入试验由MultiTest 2.5-i (Mecmesin, Slinfold, UK)进行(图。2c)。
数字3.a显示了使用AutoCAD 2020设计的微针的形状。根据打印角度打印出的3D微针如图所示。3.b. SLA打印是一种用激光固化光固化树脂的方法，因此堆叠层的宽度取决于打印角度(图2)。1c).因此，小于激光尺寸的尖头不能打印。正如预期的那样，平面尖端形成的角度(α)为0°，这是一个正常的打印角度。随着倾角的增大，形成了轻微倾斜的斜面。如图所示。3.B，针尖斜角在10°~ 60°之间形成，大于70°后由于重力作用，针尖斜角略有塌陷。在印刷角度为70°以上时，针向地面弯曲。这一结果表明，在一定的印刷角度水平下，可以控制微针斜角。
一个AutoCAD设计。b3D打印微针的图片，角度设置从0到90°。c聚酰亚胺(PI)微针的图片在角度设置从0到90°
通过模压工艺，将打印好的微针制成PI微针。如图所示。3.c，根据不同的条件改变所制备的PI微针的针斜角。从打印的微针中观察到类似的结果，打印角(α)从20°到50°在PI微针尖端形成针斜角。10°的打印角度显示出非常小的角度，超过50°的角度显得不可控。
为了分析该制造方法的打印可控性，将3D打印微针的斜角定义为β，将制备的PI微针斜角定义为γ，如图所示。4一个。4b为打印出来的3D微针和制作出来的PI微针随打印角度变化的斜角结果。理论上，β的计算值与“90°-α”相似，但超过一定角度后，由于受到重力的影响，它会发生变化。在0 ~ 40°的角度范围内，PI微针的整体斜角(β)与预测值吻合较好，打印PI微针的斜角(γ)略大于3D打印微针的斜角(β)。在40°角(α)下制备的最大斜角为54.5°。但在40°角(α)后，斜角又有增加的趋势，超过60°角后，斜角就不可控了。当α为90°时，斜角再次减小，如图所示，似乎是一种导致打印微针尖变形的现象。3.b.详细数据汇总见表1．
一个3D打印微针和PI微针原理图。b微针的斜角根据打印角度而定。(α:打印角，β: 3D打印微针斜角，γ: PI微针斜角)(n = 10)
结果表明:改变打印角(α)可将制备的PI微针的斜角(β)控制在一定范围内(50.8 ~ 89.5°);采用该角度控制微针的成型工艺可将制备的PI微针斜角(γ)控制在一定范围内(54.5 ~ 88.6°)。使用该工艺可获得50°的最锐角(γ)。
对于微针，长宽比和高度也是重要的参数。为了研究根据打印高度变化的宽径比，设计了宽径比为4的微针，高度变化范围为100 ~ 1000 μm。并制作了所设计的微针。高度为100 μm的微针由于高度过短而加工不当。数字5a为根据打印高度制备的PI微针(均为α值)的纵横比结果。当高度为200 μm时，展弦比为0.78 (n = 10)，展弦比较差。随着高度的增加，纵横比也逐渐增大，当高度为1000 μm时，纵横比达到最大值，为2.58 (n = 10)。常用微针的纵横比为2:1或更高[27，28]，因此可以使用所制备的高度大于600 μm的PI微针(图2)。6）.
一个根据打印高度(n = 10)计算PI微针纵横比的结果。b根据打印高度(n = 10)， PI微针高度执行率的结果。c根据打印角度(n = 10)， PI微针高度执行率(所有高度)的结果。d根据打印角度(n = 10)， PI微针(1000 μm)的高度实现率结果
一个侵彻试验图片。b猪皮渗透试验结果
测量并计算了设计高度和制造高度的高度实现率。如图所示。5b，打印高度影响PI微针的高度实现率。当输入打印高度为200 μm时，制备的PI微针的高度实现率仅为71.6%，但随着打印高度的增加，其高度实现率有所增加。当输入打印高度为800 μm时，高度实现率为90.9%，当输入打印高度为900 μm时，高度实现率达到最大值92.6%。当打印高度为1000 μm时，其降低幅度为91.6%，但降低幅度可以忽略不计。此外，图中所示的误差条(均值的标准误差)。5b随着打印高度的增加而减小，说明PI微针的长度越长，可以均匀地制备PI微针。详细数据汇总于表中2．
数字5c为根据打印角度(α)制备的PI微针的高度实现率(所有高度)。总体而言，随着打印角度的增加，高度执行率降低。当α为0°时，高度实施率为93.2%，为最大值，而当α为90°时，高度实施率下降至76.5%。当α为40°时，PI微针斜角最大，高度实现率为87.0%。
数字5d为根据打印角度(α)制备的PI微针(打印高度为1000 μm)的高度实现率。当α为20°时，所制备PI微针的高度实现率为96.8%，为最大值。当α为70°时，其最小值为86.4%。α为40°时，高度执行率为92.1%。该数值较好，说明打印角度(α)为40°，打印高度为1000 μm的PI微针是可取的。数字5C, d，随着打印角(α)的增大，到α = 30°时，图的误差条略有减小，但在α = 30°后，图的误差条逐渐增大，这说明当打印角增加到30°以上时，微针斜角部分的实现变得不均匀。
利用制备好的高度为1000 μm的PI微针，在印刷角度(α)为0°、40°和90°时，对猪皮进行穿透试验。如图6所示，在正常打印条件下，打印角度(α)为0°制备的PI微针，其推动性能稳定，但无法穿透皮肤。采用90°打印角(α)制备的PI微针由于形状不稳定，性能较差，易断裂。只有打印角(α)为40°的PI微针才能观察到穿透。结果表明，采用40°打印角(α)制备的高度为1000 μm(展弦比为2.58)的PI微针具有最大的穿透能力。
提出了一种利用高分子材料控制微针斜角的新工艺。为了验证这一工艺，使用生物相容性聚酰亚胺(PI)作为微针材料，并对PI微针进行了制备和优化，使其渗透能力最大化。通过改变现有3D打印机分辨率有限的打印角度(α)，可以改变微针的斜角，这对微针的穿透功能至关重要。通过比较3D打印微针和采用模压工艺制备的PI微针的斜角、纵横比和高度实现比，优化PI微针。最后，通过对猪皮的穿透试验来评价其穿透能力。当打印角(α)为40°(γ)为54.52时，制备的直径为1000 μm(长径比为2.58)的PI微针具有最大的穿透能力。我们期望这种制造工艺也可以应用于其他聚合物材料，允许控制微针的形状和斜角。
本文采用知识共享署名4.0国际许可协议授权，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。
叶世荣，叶世荣，莫里西A(2005)湿法刻蚀法制备硅微针的工艺优化与表征。微电子学报36(7):650-656
罗晓东，李志强，李志强(2007)一种利用改进的博世工艺进行锥形深反应离子蚀刻的方法。微机械学报17(5):1087
卢华，尹玉杰，朴杰，姜德华，郭明敏，李建林，林敏(2022)不同高度和不同截面形状的高密度面外微针阵列的制备。纳米微工程14(1):1 - 19
王锐，姜旭，王伟，李忠(2017)一种用于脑电图长期监测的柔性衬底微针电极阵列。Sens驱动器，B Chem 244:750-758
吕伟泽，何美荣，郑建平，郑永强，何宝华，吕婷，郑勇(2010)超短固体硅微针经皮给药应用。国际医药杂志389(1-2):122-129
Pradeep Narayanan S, Raghavan S(2019)具有改进生物相容性的金涂层固体硅微针的制备和表征。中国机械工程学报104(9):366 - 366
kanna P, Luongo K, Strom JA, Bhansali S(2010)中空硅微针的锐化以减少皮肤穿透力。微机械学报20(4):045011
高桥H, Jung Heo Y, Arakawa N, Kan T, Matsumoto K, Kawano R, Shimoyama I(2016)通过空间控制紫外线曝光的微针阵列的可伸缩制造。microsystnanoeng 2:16049。https://doi.org/10.1038/micronano.2016.49
吴伟，Seet H, Lee K，宁宁，Tai W, Sutedja M, Fuh J，李旭(2009)微尖脑电图电极及其大规模生产的真空铸造技术。金属材料加工技术209(9):4434-4438
李志刚，李志刚，李志刚(2015)。基于聚合物干微针电极的长期脑电图测量。2015 -第18届固体传感器、执行器和微系统国际会议(传感器)
Mahmood M, Kwon S, Kim H, Kim YS, Siriaraya P, Choi J等(2021)基于运动图像的脑机接口的无线软头皮电子和虚拟现实系统。动物科学8(19):2101129
苏利文SP, Koutsonanos DG, del Pilar Martin M, Lee JW, Zarnitsyn V, Choi SO等(2010)溶解聚合物微针贴片用于流感疫苗接种。中国医学杂志16(8):915-920
Krieger KJ, Bertollo N, Dangol M, Sheridan JT, Lowery MM, O ' earbhaill ED(2019)使用低成本3D打印制造高纵横比微针模具的简单和可定制的方法。microsystem Nanoeng 5:42。https://doi.org/10.1038/s41378-019-0088-8
陈震，任磊，李娟，姚林，陈勇，刘波，姜林(2018)磁流变拉伸光刻快速制备微针。生物学报65:283-291。https://doi.org/10.1016/j.actbio.2017.10.030
陈震，叶睿，杨娟，林燕，李伟，李娟，任玲，刘波，姜林(2019)磁流变拉伸光刻快速制备微针阵列用于透皮给药。美国生物工程学报(自然科学版)5(10):5506-5513。https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.9b00919
任磊，蒋强，陈凯，陈震，潘超，蒋林(2016)生物信号监测微针阵列电极热拉伸制备。传感器16 (6):908
Guvanasen GS, Guo L, Aguilar RJ, Cheek AL, Shafor CS, Rajaraman S, Nichols TR, DeWeerth SP(2016)一种用于刺激和测量肌内肌电活动的可拉伸微针电极阵列。应用神经网络学报25(9):1440-1452
周伟，凌文生，刘伟，彭勇，彭杰(2015)基于表面微结构阵列的铜基生物电极激光直接微铣削。Opt激光工程73:7-15
李志刚，李志刚，李志刚，李志刚(2007)生物降解聚合物高纵横比孔的激光制备及其在微针上的应用。传感器执行器，A 139(1-2): 293-302
Omatsu T, Chujo K，宫本K, Okida M, Nakamura K，青木N，森田R(2010)利用旋转扭曲光制造金属微针。Opt Express 18(17): 17967-17973
Gill HS, Denson DD, Burris BA, Prausnitz MR(2008)微针设计对人体疼痛的影响。临床疼痛杂志24(7):585
杨晓明，张晓明，张晓明，张晓明，等(2004)微针在皮肤内的插入力和断裂力的测量与预测。中国生物医学工程学报，37(8):1155-1163
Fofonoff T, Wiseman C, Dyer R, Malasek J, Burgert J, Martel S, Hunter I, Hatsopoulos N, Donoghue J(2002)用于无线皮质内记录设备的微电极阵列的机械组装。第二届国际IEEE-EMBS医学和生物学微技术专题会议．程序(猫。02 ex578)
Vinayakumar KB, Rajanna K, Dinesh NS, Nayak MM(2016)用于给药的面外杯形不锈钢微针阵列。2016年IEEE第11届纳米/微工程和分子系统国际年会(NEMS)(页172 - 175)。IEEE
Constantin CP, Aflori M, Damian RF, Rusu RD(2019)聚酰亚胺的生物相容性:一个小综述。材料12 (19):3166
Larraneta E, Moore J, Vicente-Perez EM, Gonzalez-Vazquez P, Lutton R, Woolfson AD, Donnelly RF(2014)一种微针插入研究的模型膜和测试方法。国际医药杂志472(1-2):65-73。https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.05.042
Prausnitz MR(2017)用于疫苗接种和药物输送到皮肤的工程微针贴片。年度Rev化学生物工程8:177-200。https://doi.org/10.1146/annurev-chembioeng-060816-101514
Al-Qallaf B, Das DB(2009)优化微针阵列以增加皮肤透皮给药的渗透性。中国生物医学工程学报(1):1 - 3
本研究由韩国政府(科学和信息通信技术部、贸易、工业和能源部、保健福利部、食品和药物安全部)资助的韩国医疗器械开发基金资助(项目号:1711135031,KMDF_PR_20200901_0158-05)。
整个实验由JJW设计并进行。他还分析了数据。PJW协助PI微针的制作过程。LSH指导了这项研究，评估并编辑了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
作者宣称他们之间没有利益冲突。
作者同意SpringerOpen许可协议发布文章。
作者宣称他们之间没有利益冲突。
施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
郑俊，Park J. & Lee S.微针形状精细控制的3D打印制造工艺。微纳系统11， 1(2023)。https://doi.org/10.1186/s40486-022-00165-4
收到了：
接受：
发表：
DOI：https://doi.org/10.1186/s40486-022-00165-4
